独家专访 | 当选年度“生物技术猛公司”，这种蛋白降解疗法有何不同？
▎药明康德/报道
本周，业内知名的“生物技术猛公司”榜单新鲜揭晓，15家新锐公司榜上有名。主办方FierceBiotech指出，这些公司有望在今后10-20年里，成为生物医药领域的重要力量。
在这些新锐中，我们很高兴地看到药明康德合作伙伴Kymera Therapeutics入选榜单。作为一家专注开发“蛋白降解疗法”的生物技术公司，成立于2016年的Kymera迄今已获得近1亿美元的融资，并与葛兰素史克（GSK）和Vertex达成了研发合作协议。最近，药明康德内容团队也与Kymera的创始人兼首席科学官Nello Mainolfi博士进行了一场对话，听他分享了关于这类新兴疗法的一些思考。
细胞里的垃圾处理厂
与许多开发蛋白降解疗法的生物技术公司一样，Kymera所利用的是细胞内的“蛋白垃圾处理厂”，即泛素-蛋白酶体系统。有趣的是，就在几十年前，人们对这一系统还知之甚少。当时，科学家们对“细胞如何合成蛋白质”显然更感兴趣，“蛋白质如何降解”则少人关心。
但实际上，降解蛋白质对于疾病治疗有着非常重要的意义——很多严重疾病的背后原因，正是蛋白质的功能失调。然而，常规的小分子药物和抗体类药物只能抑制大约20%的蛋白。剩下的80%，则被人无奈地冠上“无可成药性”之名。
▲泛素-蛋白酶体系统示意图（图片来源：Rogerdodd [CC BY-SA 3.0]）
在上世纪80年代，人们终于对蛋白质的降解有了新的认识。在泛素-蛋白酶体系统中，细胞会给想要降解掉的蛋白添加上一些泛素分子。这就好像是给“垃圾”打上了“可回收”的标记。随后，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处。后者就像是垃圾处理中心，能把蛋白分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。2004年，发现这一机制的三名科学家也获得了诺贝尔化学奖。
此时，科学家们就已经开始尝试开发降解特定蛋白的方法，但这些进展很大程度上还没有脱离象牙塔的范畴。直到最近，人们才对蛋白降解的全过程有了更深入的认识，并找到了设计“蛋白降解药物”的一些原则。在这些科学突破之下，Kymera应运而生。
降解致病蛋白的“天马”
Kymera管他们的蛋白降解研发平台叫做Pegasus，也就是希腊神话中的“天马”。在神话里，它帮助大英雄柏勒洛丰（Bellerophon）杀死了狮头、羊身、蛇尾的奇美拉怪兽。类似的，借助这个技术平台，Kymera期望能够消灭无药可治的致病蛋白。
▲希腊神话中，飞马是大英雄柏勒洛丰的坐骑（图片来源：National Archaeological Museum [CC BY-SA 2.5]）
Mainolfi博士向我们透露说，细胞的蛋白降解机制有着极高的特异性。一种目标蛋白，往往只能被特定的E3连接酶（药明康德内容团队注：将泛素连接到目标蛋白上的酶）打上“回收”的标签，从而被特异性地降解。这也很容易理解：如果蛋白降解不具有特异性，那这套“垃圾回收系统”就会误伤友军，降解掉不该降解的蛋白。这会带来严重的问题。
细胞自身的“严谨”，给蛋白降解药物的开发带来了很大的困难。为了解决这个难题，Kymera开发了一类全新的E3连接酶，使其本身不再具有底物特异性。用Mainolfi博士的话说，它们“几乎完全将E3连接酶的天然特异性与底物脱离开来”。而降解“特定”蛋白的重任，则交给了Kymera设计的小分子药物——这些小分子能够将目标蛋白和E3连接酶拉在一起，给前者加上“回收标签”。
▲Kymera的小分子药物作用示意图（图片来源：Kymera官方网站）
与此同时，Kymera的研究人员们也构建了一系列复杂的模型，以求真正理解蛋白降解最基本的原则。这也能让科学家们预测小分子药物对整个蛋白降解体系的影响，并对这些分子的性质进行更好的探索。
“这一技术平台的魅力在于，你能够使用基于小分子药物的方法，去针对那些无法被传统的小分子药物所抑制的蛋白，” Mainolfi博士点评道：“最终的药物能够通过口服或肠外给药。”
新兴公司的研发之道
作为一家2016年才成立的公司，Kymera的规模并不大，目前也只有36人。其中将近一半是今年1月后加入的新员工。对于这样一家小型公司而言，选对研发与合作策略，便成为了生存的关键。
在研发上，Kymera对于靶点选择有着特殊的要求。首先，它必须能够解决未竟的医疗需求；其次，它需要经过充分的验证；第三，最好能对患者进行清晰的分层；最后，最终带来的药物，还必须有望解决现有疗法的瓶颈和局限。
“拿STAT3为例，JAK-STAT通路是人类生物学中得到验证最多的通路之一，但作为关键节点，STAT3的成药性并不好，” Mainolfi博士说道：“我们找到了一些能够结合STAT3与E3连接酶的小分子。在细胞实验和体内实验中，我们都可以完全降解掉STAT3蛋白。在异种移植的模型里，这些降解疗法也能够降解STAT3，并让对此机制敏感的肿瘤得到完全的缓解。”
Kymera管线中选择的另一个主要靶点是IRAK4。有意思的是，作为一种激酶，它能够被传统的小分子药物抑制。Mainolfi博士指出，这正是他们的蛋白降解平台与众不同的地方：“我们已经阐明，彻底移除这个蛋白，对于抑制下游信号通路而言，有着独特而更为优越的效果。”也就是说，蛋白降解能够取得的效果，与蛋白抑制其实并不完全相同。
▲Kymera的研发管线（图片来源：Kymera官方网站）
从2016年成立，到2017年走出隐匿模式，再到2019年入选“生物技术猛公司”榜单，快速发展之下，Mainolfi博士深知外部合作的重要性。譬如通过与GSK的合作，Kymera能够找到更多E3连接酶以及其配体分子；而在与Vertex的合作中，Kymera则有望得到资金上的助力。
Mainolfi博士也特地提到了药明康德对于Kymera的协助：“我们与药明康德有着长期的合作关系，内容涉及化学、生物学、以及临床前安全性等各个方面。这些合作让我们的多个项目得到了非常好的推进。”
这正是Kymera的成功之道。通过选择合理的靶点，以及可靠的合作伙伴，Mainolfi博士期望Kymera能快速成长为一体化的药物发现与开发公司，将项目从靶点推进至上市。“（没有外部合作，）仅靠我们自己，是无法做到这一点的。” Mainolfi博士总结道。
后记
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